摘譯“2020年世界衛(wèi)生組織關(guān)于結(jié)核病的更新指南：結(jié)核病的預(yù)防性治療”

 

01

確定進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染檢測和結(jié)核病預(yù)防性治療的人群

 

（據(jù)估計，感染結(jié)核分枝桿菌的個體一生中發(fā)展為活動性結(jié)核的風(fēng)險平均約為5%-10％。在5歲以下的兒童和免疫力低下的人群中，這一風(fēng)險尤其更高。由于任何治療都有引起傷害和機會成本的風(fēng)險，因此結(jié)核病預(yù)防性治療應(yīng)針對那些具有發(fā)展為活動性結(jié)核病最高風(fēng)險的人群，他們將從中獲得最大的受益。在確定高風(fēng)險人群時，應(yīng)考慮該國結(jié)核病的流行病學(xué)和傳播方式，以便優(yōu)化治療方法以提供持久的保護(hù)。全面的個性化臨床評估必須考慮接受治療者的風(fēng)險與收益之間的平衡，這一點至關(guān)重要。）

▎HIV感染者

1.  不太可能具有活動性結(jié)核的感染HIV的成人和青少年應(yīng)接受TB預(yù)防性治療作為全面抗HIV病毒治療的一部分；無論其免疫抑制的程度如何、即使在無法進(jìn)行LTBI測試的情況下，已經(jīng)接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者、孕婦及之前接受過TB治療的人，仍應(yīng)接受TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有高確定度）

2. 與結(jié)核病患者接觸且不太可能有活動性結(jié)核，＜12個月的HIV感染嬰兒應(yīng)接受TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有中等確定度）

3. 不管是否接觸TB患者，居住在TB傳染性較高的環(huán)境中，≥12個月的HIV感染兒童且不太可能有活動性結(jié)核者，應(yīng)接受TB預(yù)防性治療作為其全面抗HIV病毒治療的一部分；（強烈推薦，效果評估具有低確定度）

4. 所有成功完成了抗結(jié)核治療的HIV感染兒童可接受TB預(yù)防性治療。（有條件的推薦，效果評估具有低確定度）

▎肺結(jié)核家庭密切接觸者

5. 即使無法進(jìn)行LTBI測試，但與經(jīng)細(xì)菌學(xué)確認(rèn)的肺結(jié)核患者有家庭密切接觸，且沒有活動性結(jié)核的5歲以下兒童，應(yīng)接受TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有高確定度）

6. 與經(jīng)細(xì)菌學(xué)確認(rèn)的肺結(jié)核患者有家庭密切接觸，但沒有活動性結(jié)核的5歲以上兒童、青少年及成人，可進(jìn)行TB預(yù)防性治療；（有條件的推薦，效果評估具有低確定度）

7. 對于耐多藥結(jié)核病患者的高風(fēng)險家庭密切接觸者，可根據(jù)個性化風(fēng)險評估和合理的臨床判斷考慮進(jìn)行TB預(yù)防性治療。（有條件的推薦，效果評估具有極低確定度）

▎其他高風(fēng)險人群

8. 接受抗腫瘤壞死因子治療或透析、準(zhǔn)備器官移植或造血干細(xì)胞移植、或矽肺患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的潛伏性結(jié)核感染（LTBI）檢測和治療；（強烈推薦，效果評估具有低至極低確定度) 

9. 囚犯、衛(wèi)生工作者、來自結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的移民、無家可歸者和吸毒者可考慮進(jìn)行系統(tǒng)的LTBI檢測和治療；（有條件的推薦；效果評估具有低至極低確定度）

10. 不建議對糖尿病患者、過度使用酒精者、吸煙者和體重過輕人群進(jìn)行系統(tǒng)的LTBI檢測和治療，除非他們屬于上述各風(fēng)險組。（有條件的推薦，效果評估具有極低確定度）

02

排除活動性結(jié)核病

 

（對患有活動性結(jié)核病的人進(jìn)行TB預(yù)防性治療可能會延遲疾病的治愈，并容易導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)。在開始預(yù)防性治療之前排除活動性結(jié)核病是LTBI護(hù)理途徑中的關(guān)鍵步驟之一。排除活動性結(jié)核病并診斷處于感染風(fēng)險中的LTBI人群的關(guān)鍵決策點包括HIV狀況、臨床癥狀、家庭接觸、其他危險因素、年齡、LTBI檢測結(jié)果和胸部X光檢查結(jié)果）

11. 對感染HIV的成人和青少年應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病篩查，目前沒有咳嗽，發(fā)燒，體重減輕或盜汗等臨床癥狀的不太可能患有活動性結(jié)核病，無論其抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療現(xiàn)況如何，都應(yīng)給予TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有中等確定度）

12. 對感染HIV的成人和青少年進(jìn)行結(jié)核篩查，如目前有咳嗽，發(fā)燒，體重減輕或盜汗等任何癥狀則可能患有活動性結(jié)核病，應(yīng)對其進(jìn)行結(jié)核病和其他疾病的評估，如果排除了活動性結(jié)核病者，應(yīng)給予TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有中等確定度） 

13. 正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者，胸片無異常影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的可給予TB預(yù)防性治療；（有條件的推薦，效果評估具有低確定度）

14. 對體重增幅小，發(fā)燒或目前有咳嗽或有結(jié)核病患者接觸史的HIV感染嬰兒和兒童進(jìn)行評估是否患有結(jié)核病和其他引起此類癥狀的疾病。如果經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐R床評估或國家指南排除了結(jié)核病，則無論年齡大小，都應(yīng)為這些兒童提供TB預(yù)防性治療；（強烈推薦，效果評估具有低確定度）

15. 對年齡≥5歲的HIV陰性的結(jié)核患者家庭接觸者和其他高風(fēng)險人群進(jìn)行TB預(yù)防性治療前，無任何結(jié)核病臨床癥狀和無胸部影像學(xué)檢查結(jié)果異常者可排除活動性結(jié)核病。（有條件的推薦，效果評估具有極低確定度）

 

圖1. 高風(fēng)險個體的LTBI檢測及是否給予結(jié)核預(yù)防性治療的流程圖

注：1. 年齡＜10歲，且具有下列其中任何一種癥狀者：當(dāng)前有咳嗽、發(fā)燒、結(jié)核接觸史、體重減輕、自上次就診至今體重減輕> 5％、生長曲線變平、年齡體重評分<-2 （Z-評分）。<1歲以下無癥狀HIV感染嬰兒，只在有結(jié)核病家庭接觸史的情況下接受LTBI治療。TST或IGRA可以檢測出預(yù)防性治療中受益最大的HIV感染人群。在開始LTBI治療之前，正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV人群需進(jìn)行胸部X線攝片檢查（CXR）；

2．具有咳嗽、發(fā)燒、盜汗、咯血、體重減輕、胸痛、呼吸急促或疲勞中任何一種癥狀的人。5歲以下的兒童考慮為無癥狀時，還應(yīng)考慮無食欲不振，發(fā)育遲緩，飲食不佳，活動減少或缺乏玩性等癥狀；

3．包括矽肺、透析、抗腫瘤壞死因子藥物治療、準(zhǔn)備移植或國家指南中列出的其他高風(fēng)險人群；

4. 禁忌癥包括急慢性肝炎; 周圍神經(jīng)性疾病(如使用異煙肼) ; 經(jīng)常大量飲酒。妊娠或既往結(jié)核病史不屬于禁忌癥；

5．根據(jù)年齡、菌株(藥物敏感性或其他)、毒性風(fēng)險、可及性和優(yōu)勢性選擇治療方案；

6．胸部X線攝片（CXR）可作為發(fā)現(xiàn)重點病例的一項檢查在早期進(jìn)行。

 

 03

 

潛伏性結(jié)核感染的檢測

 

（對LTBI的檢測增加了接受治療的個體從中受益的確定性。然而，目前還沒有診斷LTBI的金標(biāo)準(zhǔn)檢測方法。目前可用的TST和IGRA檢測都是間接的，需要有效的免疫反應(yīng)來識別結(jié)核感染者。兩種方法的陽性檢測結(jié)果本身并不能作為活動性疾病進(jìn)展風(fēng)險的可靠指標(biāo)。）

 

16. 結(jié)核菌素皮膚試驗（TST）或γ-干擾素釋放試驗（IGRA）均可用于檢測LTBI。（強烈推薦，效果評估具有極低確定度）

 

 

04

 

結(jié)核預(yù)防性治療方案選擇

 

[ 對感染藥物敏感菌株的預(yù)防性治療方案可大致分為兩類：單藥異煙肼6個月的方案和含有利福霉素的治療方案(利福平或利福噴丁)。異煙肼預(yù)防性治療（IPT）是應(yīng)用最廣泛的結(jié)核病預(yù)防性治療方案，但利福霉素方案因療程較短，具有明顯的優(yōu)勢。耐多藥結(jié)核病的預(yù)防性治療需要使用含氟喹諾酮等其他二線藥物的不同方案。且耐多藥結(jié)核病接觸者的預(yù)防性治療方案應(yīng)個性化，并應(yīng)基于藥敏檢測結(jié)果。]

 

17. 無論HIV感染狀況如何，建議采用以下可選擇的方案來治療LTBI：單藥異煙肼每日服用持續(xù)6或9個月，或利福噴丁聯(lián)合異煙肼每周一次持續(xù)3個月，或異煙肼聯(lián)合利福平每日服用持續(xù)3個月；（強烈推薦，效果評估具有中等確定度）。也可以選擇利福噴丁聯(lián)合異煙肼每日服用持續(xù)1個月的的治療方案，或單藥利福平每日服用持續(xù)4個月；（有條件的推薦，效果評估具有低至中等確定度）

 

18. 在結(jié)核病高傳播地區(qū)，LTBI試驗未知或陽性且不太可能患有活動性結(jié)核病的成人和青少年HIV感染者，應(yīng)接受至少36個月的每日異煙肼預(yù)防性治療（IPT）。在國家當(dāng)局定義為結(jié)核病高傳播的地區(qū)，無論是否接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，也不管免疫抑制程度如何、有無既往結(jié)核病治療史和妊娠與否，也都應(yīng)給予36個月的IPT預(yù)防性治療方案。(有條件的推薦，效果評估具有低確定度)

 

Table 3結(jié)核病預(yù)防治療方案和藥物推薦劑量

 

 

 

 

點  評

 

 

我國對高風(fēng)險人群開展結(jié)核病預(yù)防性治療日益迫切

 

 

盧水華 汪川

 

     2020年3月24日是第25個世界結(jié)核病日，當(dāng)日世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了“WHO關(guān)于結(jié)核病的更新指南：結(jié)核病的預(yù)防性治療（WHO consolidated guidelines on tuberculosis, Module 1: Prevention, Tuberculosis preventive treatment）” （以下簡稱《2020指南》）?！?020指南》在2018年版（以下簡稱《2018指南》）的基礎(chǔ)上，納入了自《2018指南》發(fā)布以來的最新研究證據(jù)，尤其是采納了包含利福霉素的較短程方案的最新證據(jù)。

      此外，《2020指南》還對推薦條目進(jìn)行了文字修改使其更為明確和更具有全球適用性。此次世界衛(wèi)生組織明確了結(jié)核病預(yù)防性治療的提法，而不再采用之前的結(jié)核潛伏感染治療的提法，進(jìn)一步提升了結(jié)核病預(yù)防性治療的重要性?！?020指南》延續(xù)了《2018指南》的主要研究成果，相比2018年版更具有說服力。但在提出的18項建議中，被強烈推薦的10條建議僅有2條是建立在高質(zhì)量證據(jù)等級之上，由于仍然缺乏高質(zhì)量的研究，其余的建議仍建立在中等至極低質(zhì)量的證據(jù)之上。

      潛伏性結(jié)核感染（LTBI）是一種對結(jié)核分枝桿菌抗原刺激產(chǎn)生持續(xù)免疫反應(yīng)，但沒有活動性結(jié)核臨床證據(jù)的狀態(tài)，臨床上一般無結(jié)核病相關(guān)癥狀，也無結(jié)核病影像學(xué)表現(xiàn)。據(jù)估計，全球大約有四分之一的人口感染了結(jié)核分枝桿菌。高磊研究團(tuán)隊通過對中國農(nóng)村地區(qū)的大隊列調(diào)查，推測我國結(jié)核分枝桿菌感染率與全球相似。張慧研究員發(fā)現(xiàn)在我國結(jié)核病密切接觸者結(jié)核潛伏感染陽性率明顯增高。LTBI感染者一生之中進(jìn)展為活動性結(jié)核的幾率約為5%~10%。因此， LTBI感染者的預(yù)防性治療對于終止結(jié)核病流行尤為重要。

      《2020指南》再次強調(diào)了結(jié)核病預(yù)防性治療的重要性。高風(fēng)險人群仍被認(rèn)定為HIV感染者、細(xì)菌學(xué)陽性肺結(jié)核患者的密切接觸者以及其他高危人群，如正在進(jìn)行抗腫瘤壞死因子（TNF）治療、接受透析、準(zhǔn)備器官或血液移植的患者、矽肺病人等。與《2018指南》一樣，新版指南也建議在實施預(yù)防性治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床評估進(jìn)行活動性結(jié)核病篩查。只有通過適當(dāng)?shù)呐R床評估或根據(jù)國家指南排除活動性結(jié)核病的人，才對其進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。

       《2020指南》仍然推薦結(jié)核菌素皮膚試驗（TST）或γ-干擾素釋放試驗（IGRA）用于LTBI檢測。對于結(jié)核病的預(yù)防性治療方案的選擇，《2020指南》將《2018指南》推薦的治療方案整合為一項適用于所有情況的推薦，強烈推薦單藥異煙肼每日服用持續(xù)6或9個月、利福噴丁聯(lián)合異煙肼每周一次持續(xù)3個月或異煙肼聯(lián)合利福平每日服用持續(xù)3個月；有條件的推薦利福噴丁聯(lián)合異煙肼每日服用持續(xù)1個月或單藥利福平每日服用持續(xù)4個月。

      我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，不僅活動性結(jié)核患者數(shù)量多，潛伏性結(jié)核感染（LTBI）者基數(shù)也龐大，中國的LTBI負(fù)擔(dān)是世界上最高的，約有3.5億人。潛伏性感染者如不進(jìn)行治療，約有5%~10%會發(fā)展成活動性結(jié)核病，并成為新的傳染源，造成結(jié)核病的進(jìn)一步傳播，這種情況在5歲以下兒童和伴有免疫抑制性疾病的人群中，發(fā)展為活動性結(jié)核病比例更大，通過早期鑒別和預(yù)防性治療可以有效地降低發(fā)病風(fēng)險，且可進(jìn)一步降低社區(qū)感染。因此在我國，對活動性結(jié)核病的治療與潛伏性結(jié)核感染的有效管理對于實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“終止結(jié)核病戰(zhàn)略”目標(biāo)具有同等重要性。

      目前我國結(jié)核病控制的主要策略是發(fā)現(xiàn)和治愈傳染源。隨著結(jié)核病控制工作的深入及結(jié)核病疫情的下降，尤其是在我國終止結(jié)核病戰(zhàn)略目標(biāo)的迫切需求，對高風(fēng)險人群進(jìn)行LTBI的篩查和預(yù)防性治療也會將成為重要的控制手段。我國人口基數(shù)大，感染人數(shù)多，又是卡介苗普種國家，適合采用既特異又簡單的篩查方法。

      結(jié)核菌素皮膚實驗（TST）操作簡單，由于歷史悠久，醫(yī)務(wù)人員對其非常熟悉，在結(jié)核潛伏感染的篩查中使用更為廣泛，值得進(jìn)一步推廣，在使用過程中要注意結(jié)核菌素試驗在區(qū)別卡介苗接種和自然感染有一定的局限性。

     γ-干擾素釋放實驗（IGRAs）特異性較好，敏感性較高，受機體免疫狀態(tài)影響較小，但其操作相對復(fù)雜，對實驗技術(shù)和實驗條件要求較高，價格也比較昂貴，在我國廣泛開展和推進(jìn)具有一定的難度。

      結(jié)合我國BCG普種的現(xiàn)狀及國情，筆者盧水華教授和江蘇省疾病預(yù)防控制中心陸偉教授在國家傳染病重大專項支持下，在國內(nèi)主持臨床研究的重組結(jié)核桿菌融合蛋白（EC）篩查法克服了上述諸多缺點，只需要進(jìn)行皮膚試驗，可區(qū)別卡介苗接種和結(jié)核自然感染，具有廣泛適應(yīng)性、特異性好，敏感性高，操作簡單，具有很好的應(yīng)用前景。

      預(yù)防性抗結(jié)核治療過程中使用的抗結(jié)核藥物具有較大的不良反應(yīng)，使用者需要承擔(dān)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險，因此，一方面要提高目前我國抗結(jié)核藥物的質(zhì)量，不同于治療性用藥，預(yù)防性用藥人群都是高風(fēng)險人群或者健康人員，對于藥物的副作用容忍度更低，我們應(yīng)選擇、探索、開發(fā)副作用少、風(fēng)險小、治療效果佳、更適合不同人群使用的預(yù)防方案和方案組合，另外一方面，要結(jié)合我國國情準(zhǔn)確界定容易發(fā)展為活動性結(jié)核病的高風(fēng)險人群進(jìn)行干預(yù)和預(yù)防管理，這些工作都相當(dāng)迫切。

      對于具有高質(zhì)量證據(jù)等級的預(yù)防方案，我國應(yīng)盡快開展實施性研究和具體落實的措施，并根據(jù)我國具體情況進(jìn)行優(yōu)化，加大科研投入，積極在國內(nèi)進(jìn)行更多嚴(yán)格設(shè)計的隨機對照多中心臨床試驗，來評估預(yù)防性治療方案的效果，同時綜合評估推薦的治療方案的不良反應(yīng)、耐藥性、費用、治療依從性等。另外我們要有準(zhǔn)備地探索在重點地區(qū)的一般人群中將具有較高進(jìn)展風(fēng)險的結(jié)核潛伏感染者納入預(yù)防性治療的可行性研究，因此首先需要研究如何從一般LTBI人群中發(fā)現(xiàn)高進(jìn)展風(fēng)險人群。通過隊列研究并結(jié)合最新分子生物技術(shù)篩選可預(yù)測LTBI進(jìn)展為活動性結(jié)核的生物標(biāo)志物，期望通過預(yù)測性生物標(biāo)志物可以使我們能從普通LTBI人群中篩選出高危人群實施預(yù)防性治療，從而使預(yù)防性治療更加精準(zhǔn)，同時節(jié)省治療成本。

      最后，面對龐大的結(jié)核感染人群，如何在我國現(xiàn)有的公共衛(wèi)生體系中建立LTBI人群的管理系統(tǒng)是一個亟需研究和解決的問題，在現(xiàn)有的全國傳染病報告信息管理系統(tǒng)和結(jié)核病信息管理系統(tǒng)中盡快覆蓋結(jié)核感染和結(jié)核病預(yù)防性治療的內(nèi)容，另外，疾控系統(tǒng)的一系列信息報告和管理系統(tǒng)也要盡快與各級醫(yī)院的門診和住院臨床病例管理系統(tǒng)無縫對接，全方位對結(jié)核病預(yù)防治療進(jìn)行有效監(jiān)測和管理，以上各項工作均十分重要，也迫在眉睫。

 

 盧水華教授

主任醫(yī)師，教授，復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸與結(jié)核科/結(jié)核病研究中心主任，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會副主委，上海市結(jié)核病?？品謺魑?，中國醫(yī)促會結(jié)核病分會副主委，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會兒童結(jié)核病專委會主委，中國防癆協(xié)會學(xué)校與兒童結(jié)核病分會主任委員，國家藥監(jiān)局新藥評審專家，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)療鑒定專家，多雜志副主編、編委及審稿專家，全國流感醫(yī)療救治專家組成員。
獲得上海市科技進(jìn)步獎三等獎1項，上海市醫(yī)學(xué)進(jìn)步獎二等獎1項，在國內(nèi)外各級雜志發(fā)表論文130余篇（其中在NEJM , LANCET, PNAS等雜志發(fā)表SCI 20余篇，IF>200分)。

 

汪川 教授

 汪川，現(xiàn)任四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗與檢疫系副主任、教授、博士生導(dǎo)師。第十批四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選、四川省海外高層次留學(xué)人才，中國防癆協(xié)會學(xué)校與兒童結(jié)核病防治專業(yè)分會副主任委員、中國防癆協(xié)會結(jié)核病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)分會委員、四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會衛(wèi)生檢驗分會副主任委員、四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會消毒與媒介生物控制分會常委、四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會疫苗與免疫分會委員、第2輪全國高等學(xué)校衛(wèi)生檢驗與檢疫專業(yè)國家衛(wèi)計委規(guī)劃教材評審委員會秘書等。

主持國家自然科學(xué)基金項目、四川省科技廳國際合作、應(yīng)用基礎(chǔ)計劃項目、成都市科技局科技惠民項目等項目。獲四川省科學(xué)進(jìn)步三等獎1項，成都市科技進(jìn)步三等獎1項。以第一發(fā)明人獲國家授權(quán)發(fā)明專利2項，申請6項。共發(fā)表文章80余篇，SCI收錄20余篇。

 

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

指南摘譯：馬嘉燁 楊一恒 彥蓉

指南解讀：復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸與結(jié)核科 盧水華教授 

四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗與檢疫系 汪川教授

本文審核：復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸與結(jié)核科 盧水華教授 

責(zé)任編輯：施小雅

 

(本文轉(zhuǎn)自:醫(yī)學(xué)界呼吸頻道 作者:盧水華、汪川)