7月6日，智飛生物公告：成人卡介苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，結(jié)核病防治產(chǎn)品布局又下一城。

目前，智飛生物的 “母牛分枝桿菌疫苗（以下簡(jiǎn)稱預(yù)防用微卡）”上市申報(bào)獲得優(yōu)先審評(píng)，用于結(jié)核潛伏感染人群預(yù)防用凍干結(jié)核重組AEC疫苗（以下簡(jiǎn)稱BC02）正在一期臨床試驗(yàn)，檢測(cè)試劑－“重組結(jié)核桿菌融合蛋白（以下簡(jiǎn)稱EC）”完成三期臨床試驗(yàn)，檢測(cè)試劑－改良的結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱BCG-PPD）已申請(qǐng)臨床，卡介苗接種后加強(qiáng)免疫預(yù)防用結(jié)核重組疫苗已經(jīng)完成臨床前研究，加上成人預(yù)防用卡介苗，6個(gè)項(xiàng)目構(gòu)造了結(jié)核病篩查與精準(zhǔn)預(yù)防的完整體系。

在國(guó)際上，丹麥國(guó)家血清研究所是目前公認(rèn)的全球最老牌、結(jié)核病預(yù)防研發(fā)體系與體內(nèi)診斷試劑最豐富的生物制劑研發(fā)機(jī)構(gòu)。中國(guó)食品藥品檢定研究院王國(guó)治研究員告訴我們，根據(jù)他們的跟蹤，智飛生物結(jié)核病預(yù)防體系較之更豐富，新型疫苗的研發(fā)進(jìn)展更快。

1.終止結(jié)核病需要新型工具和精準(zhǔn)預(yù)防體系

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)：
我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，衛(wèi)生部“全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查結(jié)果”顯示中國(guó)有占全國(guó)總?cè)丝诘?5%，即5億多結(jié)核感染者，按5%-10%的被感染者進(jìn)展為結(jié)核病，則中國(guó)將會(huì)至少發(fā)生2500萬結(jié)核患者。

世衛(wèi)組織的說法：按照目前的進(jìn)展速度，至少在150年內(nèi)不會(huì)終止結(jié)核病流行；如果不立即采取具體行動(dòng)，預(yù)計(jì)到2030年將有2800萬人死于結(jié)核病，全球經(jīng)濟(jì)成本為1萬億美元。

人類發(fā)明了卡介苗和結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱PPD）的檢測(cè)方法，直到目前仍遏制不了結(jié)核病，主要是碰到了三大難題。
一是PPD不能有效區(qū)分卡介苗接種維持陽性人群和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，從而不能做到精準(zhǔn)預(yù)防；
二是卡介苗對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者幾無保護(hù)作用，全球也早已停止對(duì)成人接種卡介苗，缺乏針對(duì)不同人群精準(zhǔn)預(yù)防的疫苗；
三是缺少結(jié)核病治療的有效藥物。
總的來說，缺乏精準(zhǔn)預(yù)防體系。因此，《全球2016-2020結(jié)核病計(jì)劃》所列經(jīng)費(fèi)（650億美元）中的90億美元用于研發(fā)新型工具。

2.EC與BCG-PPD聯(lián)用實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩查

目前，對(duì)結(jié)核桿菌感染者的篩查主要是PPD和γ干擾素釋放試驗(yàn)兩種方法，PPD價(jià)格便宜，但如前面說的特異性差，雖然γ干擾素釋放試驗(yàn)特異性優(yōu)于PPD，但價(jià)格太高而且操作復(fù)雜，大規(guī)模篩查的經(jīng)濟(jì)成本接受不了。智飛生物的EC主要用于結(jié)核菌感染高危人群篩選與結(jié)核病早期診斷，能有效區(qū)分：

(1)未接種過卡介苗或卡介苗接種后陰轉(zhuǎn)人群；
(2)卡介苗接種維持陽性人群；
(3)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，從而為針對(duì)三類人群進(jìn)行不同的精準(zhǔn)預(yù)防提供基礎(chǔ)條件；而且，以皮試的方法檢測(cè)，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，適于大規(guī)模篩查。

智飛生物研發(fā)的BCG-PPＤ對(duì)傳統(tǒng)的ＰＰＤ做了工藝改良，并重新修訂了該產(chǎn)品的制造與檢定規(guī)程，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于藥典標(biāo)準(zhǔn)。在智飛生物的方案中，EC與BCG-PPD聯(lián)合使用，即在一個(gè)人的雙臂上同時(shí)皮試，如果兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果都是陽性或者EC是陽性，表明為結(jié)核桿菌感染者；如果BCG-PPＤ為陽性、ＥC為陰性，表明為卡介苗維持陽性；如果兩者均為陰性，表明已接種卡介轉(zhuǎn)陰，也未感染結(jié)核桿菌；從而建立了一種靈敏度高、特異性好且方便實(shí)用的篩查方法，為精準(zhǔn)免疫奠定了基礎(chǔ)。

臨床研究顯示：EC的產(chǎn)品性能明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品，且是國(guó)家科技專項(xiàng)，進(jìn)入優(yōu)先審批的概率較大；丹麥國(guó)家血清研究所的同類新型檢測(cè)試劑2017年在歐盟申報(bào)新藥注冊(cè)，申報(bào)進(jìn)度要快于智飛生物，但智飛生物EC試劑的生產(chǎn)大樓早就建好，并已完成設(shè)備設(shè)施與生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，兩者同步上市的概率較高。

3.三個(gè)疫苗實(shí)施精準(zhǔn)預(yù)防

成人曾經(jīng)也可以注射卡介苗預(yù)防結(jié)核病，后來，印度南部的一個(gè)卡介苗保護(hù)力研究顯示卡介苗對(duì)成人無效導(dǎo)致全球停止接種。其實(shí)，國(guó)際上進(jìn)行的18個(gè)臨床調(diào)查研究中，只有印度及另外一個(gè)是顯示無效的，而最近科學(xué)家們搞清楚了，印度的調(diào)查對(duì)象中有90%以上成人已感染了結(jié)核桿菌或非結(jié)核分枝桿菌，所以，卡介苗對(duì)成人無效是個(gè)誤解。蓋茨基金會(huì)已將成人卡介苗列入研究項(xiàng)目。

智飛生物的成人卡介苗研發(fā)已列入“十三五國(guó)家科技重大專項(xiàng)”，針對(duì)未感染結(jié)核桿菌的成人使用，采用了我國(guó)1956年凍干的卡介苗菌株，該菌株為目前國(guó)際用于生產(chǎn)菌株中上最原始的菌株，代次少變異率相對(duì)低，同時(shí)采用單細(xì)胞純化技術(shù)制備菌種，保護(hù)力優(yōu)于原始復(fù)合菌，在臨床獲批后，智飛生物將進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行保護(hù)力驗(yàn)證。

近期，上海公共衛(wèi)生中心正式啟動(dòng)了第二代重組結(jié)核桿菌AEC（BC02）新型佐劑疫苗的I期臨床研究。這是智飛生物開發(fā)的又一款預(yù)防結(jié)核病疫苗，既可用于未感染結(jié)核桿菌的成人，也可作為加強(qiáng)免疫用疫苗應(yīng)用于卡介苗接種后維持陽性人群。這個(gè)項(xiàng)目的佐劑，是中國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究且具有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物復(fù)合型佐劑，臨床前的藥效學(xué)研究結(jié)果表明，該佐劑可以與重組蛋白與病原體提取物的抗原配伍，適用于病毒疫苗、細(xì)菌疫苗與寄生蟲疫苗，如果該疫苗安全性和有效性得到證實(shí)，將為智飛生物構(gòu)建“新型疫苗佐劑技術(shù)平臺(tái)”。王國(guó)治告訴我們，在未來疫苗研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)中佐劑將扮演極其重要的角色。

6月13日，預(yù)防用微卡（申報(bào)的是國(guó)家一類新藥）被國(guó)家藥監(jiān)局列入優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目。臨床前研究顯示，預(yù)防用微卡能顯著抑制或殺死結(jié)核感染豚鼠或小鼠體內(nèi)的結(jié)核菌。其臨床研究也是迄今為止全球規(guī)模最大的結(jié)核潛伏感染人群預(yù)防用疫苗保護(hù)效果的試驗(yàn)，篩查人群8萬人，受試者1萬人。從三期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，預(yù)防用微卡的預(yù)防效果超過了世衛(wèi)組織50%保護(hù)率的標(biāo)準(zhǔn)，也符合世衛(wèi)組織應(yīng)用于全年齡組人群預(yù)防所有類型結(jié)核病的要求。

據(jù)世衛(wèi)組織《2017年全球結(jié)核病報(bào)告》，截止2017年8月，全球共有12種新型疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)防用微卡是唯一完成三期臨床試驗(yàn)的。也就是說，中國(guó)是國(guó)際上首個(gè)完成結(jié)核潛伏感染預(yù)防用疫苗臨床研究的國(guó)家，即使實(shí)力最強(qiáng)的丹麥國(guó)家血清研究所的新型疫苗也還在二期臨床試驗(yàn)中。

從審批進(jìn)展來看，6月下旬，藥審中心完成了預(yù)防用微卡的藥理毒理的技術(shù)審評(píng)，目前在等待臨床和藥學(xué)的審評(píng)。從優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目6個(gè)月內(nèi)完成審批的時(shí)限來看，預(yù)防用微卡最晚今年12月份審批結(jié)束。

4.微卡已用于結(jié)核病治療

目前，我國(guó)內(nèi)對(duì)結(jié)核菌感染高危人群多采用口服異煙肼、利福平等化學(xué)藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。但化學(xué)藥物的毒副作用大，對(duì)肝臟有損傷；服用療程長(zhǎng)，服用者往往難以堅(jiān)持；感染耐藥菌株使化學(xué)藥物的預(yù)防性治療可能無效；尤其不能完全清除體內(nèi)的潛伏菌。

1999 年，微卡用于結(jié)核病輔助治療于獲得新藥證書（國(guó)家二類新藥），臨床研究和上市后近20 年的應(yīng)用結(jié)果表明，微卡具有免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核菌感染的細(xì)胞免疫功能，可以起到清除體內(nèi)殘存的結(jié)核桿菌作用。在國(guó)家傳染病十二五科技專項(xiàng)資助下，由多家結(jié)核病基礎(chǔ)與臨床研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合開展了將微卡應(yīng)用于縮短菌陰結(jié)核病療程的大規(guī)模臨床研究，入組患者超過千人，研究結(jié)果表明四個(gè)月的化療加6針次微卡免疫治療其療效與6個(gè)月化療效果相當(dāng)，少服2個(gè)月抗癆藥物，有可能減少藥物造成肝損傷。

世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，2016年全球有1040萬結(jié)核病發(fā)病病例，即1萬人中有14人患結(jié)核病；全球總?cè)丝诘娜种?、?0億人感染了結(jié)核桿菌。從市場(chǎng)的角度來看，結(jié)核病防治的醫(yī)藥需求巨大。

原創(chuàng)： 中鐘 中鐘看藥 7月7日